除了預防流感、新冠等傳染病，疫苗也可以用來治療癌癥？近日，由北京立康生命公司自主研發(fā)的“LK101注射液”獲得國家藥監(jiān)局藥品審評中心臨床試驗默示許可，這是國內(nèi)第一款獲批臨床的個性化mRNA腫瘤疫苗。

【資料圖】

本土團隊瞄準腫瘤治療新賽道

2016年，立康生命公司成立的前一年，創(chuàng)始人陳立還是中科院研究腫瘤免疫的博士生。當年，陳立的母親查出癌癥，這激發(fā)了他走出學校、創(chuàng)業(yè)研發(fā)腫瘤疫苗的決心。

與流感疫苗、新冠疫苗、HPV疫苗等預防型疫苗不同，腫瘤疫苗是一種治療型疫苗，之所以稱為疫苗，是因為其作用機理也是在進入患者體內(nèi)后，調(diào)動針對腫瘤的特異性免疫反應，誘導機體細胞免疫和體液免疫應答，從而控制或清除腫瘤。

近期全球腫瘤疫苗的研發(fā)新突破，讓更多人重新對疫苗治療癌癥抱有希望。一個多月以前，知名藥廠莫德納與默沙東發(fā)布的一款mRNA腫瘤疫苗，首次獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局突破性療法認證,用于與PD-1抗體聯(lián)合輔助治療高危黑色素瘤。業(yè)界分析，mRNA腫瘤疫苗很可能成為生物醫(yī)藥領(lǐng)域又一個明星賽道。

創(chuàng)業(yè)公司研發(fā)腫瘤疫苗，要比大型藥企面臨更多困難。生物醫(yī)藥歷來是高投入、高風險、回報慢的領(lǐng)域，且不說研發(fā)，資金、團隊、實驗室的繁瑣事項都令人頭疼。陳立回憶，最初公司辦公室只有兩間，連個會議室都沒有，方案都是坐在辦公桌上討論出來的。

5年來，公司團隊慢慢成長到90多人。這支團隊里的骨干，沒有海歸人員，一水兒的本土畢業(yè)博士生。北京經(jīng)開區(qū)和朝陽區(qū)的兩處實驗室里，不僅有他們一次次試驗積攢下的復雜數(shù)據(jù)和經(jīng)驗，還有無數(shù)個不眠之夜的沮喪和興奮。

為患者量身定制個性化疫苗

過去幾十年，不斷有公司嘗試制備出能治療癌癥的疫苗。特別是近10年，國內(nèi)外誕生了一批投身mRNA腫瘤疫苗研發(fā)的公司，但很多都以失敗告終。

去年12月22日，立康生命向國家藥監(jiān)局遞交LK101注射液的臨床申請并獲受理。這家剛成立5年多的創(chuàng)業(yè)公司，如何突破腫瘤疫苗研發(fā)的瓶頸？

“大量腫瘤疫苗失敗的主要原因是沒有找到明確的抗原靶點。即使找到了，但抗原設(shè)計不好，疫苗的效果也不一致。”如何精準找到抗原靶點，是陳立團隊首先要解決的問題。

現(xiàn)實中，患上同一種癌癥的不同患者，基因突變都不同，位置不一樣，免疫特征也不一樣。正因如此，不同患者的治療也就需要不同的靶點、不同的藥。這讓陳立有了新的解決思路——為每位腫瘤患者量身定制疫苗。

為了實現(xiàn)量身定制，團隊還開發(fā)出一套AI程序來預測每個人的抗原靶點。他解釋，通過手術(shù)、穿刺等方式獲取患者的腫瘤組織后，接著進行基因測序，再來預測不同患者的靶點是什么，預測后再利用mRNA工具進行串聯(lián)表達。

與市面上大多數(shù)藥品針對所有患者推出標準化產(chǎn)品不同，LK101注射液是一種針對不同患者定制、采用相同質(zhì)量控制和工藝流程的個性化腫瘤疫苗。如此一來，疫苗進入體內(nèi)就可以“對癥下藥”。這也正是LK101注射液被稱為個性化腫瘤疫苗且有望適用多種晚期實體瘤的關(guān)鍵。

研發(fā)破解mRNA遞送難題

尋找靶點的辦法解決后，團隊很快就面臨另一個難題——如何將mRNA遞送到體內(nèi)。

過去3年，mRNA新冠疫苗備受關(guān)注，其優(yōu)勢在于利用病毒基因序列研制，本身不帶病毒成分，研發(fā)周期短，易于大規(guī)模生產(chǎn)。但這一技術(shù)路線的缺點在于mRNA本身很容易降解，從而降低遞送效率，影響治療效果，目前主要通過脂質(zhì)納米顆粒包裹mRNA的方式來防止降解。

“這不僅對脂質(zhì)納米顆粒的工藝要求相當高，而且脂質(zhì)納米顆粒在體內(nèi)可能存在不良反應。”陳立說，新冠疫苗一年只需接種幾次，但腫瘤疫苗的接種頻率要明顯高于新冠疫苗。如果不能減少由于脂質(zhì)納米顆粒導致的不良反應，必然影響患者的接受程度。

為此，團隊放棄了傳統(tǒng)工藝，選擇利用患者自己的細胞來遞送mRNA，即在體外將人體最重要的抗原呈遞細胞“樹突狀細胞”分離培養(yǎng)出來，將mRNA直接轉(zhuǎn)染進樹突狀細胞中，再將其制成疫苗注入體內(nèi)。歷經(jīng)無數(shù)次失敗后，團隊終于將這一技術(shù)路線走通，從而研發(fā)出現(xiàn)在的LK101注射液。

后續(xù)，這款腫瘤疫苗的有效性、穩(wěn)定性將在臨床試驗中經(jīng)歷嚴苛考驗，同時成本控制、生產(chǎn)工藝等方面也還有很長一段路要走。“按照計劃，明年將進入臨床二期階段，5到8年后有望實現(xiàn)上市。”陳立說。

創(chuàng)新藥的探索漫長而艱辛。腫瘤疫苗為無數(shù)患者帶來新的希望，但能否成為人類治療癌癥的突破性方案，仍需要技術(shù)的迭代成熟與市場驗證。

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