來源 劉大可先生

北京即將授權落地 輝瑞公司出品的帕羅韋德（Paxlovid），這是新冠的特效藥，及時服用，重癥率和死亡率可以降低85%以上，對于50歲以上人口，重癥率可以降低50%，死亡率可以降低75%。雖然每盒的售價高達2980塊錢，但沒辦法，現在真病需要真藥了。

說起來，這個藥的生化機理并不復雜， 一個高中理科生就能輕松了解。

(資料圖片僅供參考)

圖1是新冠病毒對人體細胞的感染周期，你只需注意左邊靠下的②號框就可以：

新冠病毒是一種RNA病毒，它的遺傳信息刻錄在一條正義RNA上，可以直接用作信使RNA，劫持人細胞的核糖體，“翻譯”出病毒必須的蛋白質來。

*“翻譯”這一步需要人細胞的核糖體，只是圖上省略了，沒有畫。

但是眾所周知的，RNA作為遺傳物質并不穩(wěn)定，連長度都很有限，所以RNA病毒都會進化出非常精煉的遺傳信息，讓RNA編碼盡可能的短，新冠病毒也不例外：

新冠病毒需要很多種蛋白質才能完成感染周期，但它們的 RNA 沒有 給這么多的蛋白質 分別編碼，那會非常浪費存儲空間，而是囫圇著編碼了一個很巨大的蛋白質，和一個專門切割這個蛋白質的酶，稱為“3C樣蛋白酶”（3C-like protease）——如圖2，這一大團灰色東西，就是3C樣蛋白酶。

3C樣蛋白酶像瑞士軍刀一樣，有11個“刀口”，能把那個很大的蛋白質精確地切成幾個碎片，這些碎片再重新組合，就變成了冠狀病毒感染周期所需的各種蛋白質。

而帕羅韋德（Paxlovid）的主要成分，奈瑪特韋（Nirmatrelvi），也就是圖2里彩色的小分子，不偏不倚，剛剛好，能把這個3C樣蛋白酶活活卡死，讓它不能發(fā)揮功能。

圖3是奈瑪特韋的分子結構。

這樣一來，冠狀病毒即便進入了細胞，劫持了你的核糖體，翻譯出了蛋白質，也無法獲得有功能的蛋白質，無法完全感染周期了——就好似拿著一堆不銹鋼的肉罐頭，卻被沒收了開罐器，活活急死。

另外，帕羅韋德是一種組合藥，除了奈瑪特韋，還有另一種主要成分，利托那韋（Ritonavir，圖4），它原本是一種治療HIV的藥物，原理和奈瑪特韋是一樣的。

就是說，HIV也是RNA病毒，也像冠狀病毒這樣，編碼一個很大的蛋白質，再用蛋白酶把它切開。

如圖5，藍色和綠色的組合就是HIV蛋白酶，紅色是它的催化中心，那個彩色的小分子就是利托那韋，一下就堵死了這個酶。

但在帕羅韋德里面，它的功能是抑制肝臟里的幾種酶：眾所周知，肝臟是人體的“化工廠”、“解毒中心”，可以合成千變萬化的酶，把血液中來歷不明的物質統統分解掉，包括我們需要的 奈瑪特韋。而 利托那韋 剛好可以把肝臟里的這幾種酶暫時“卡住”，讓 奈瑪特韋 短時間內無法被分解，這樣，奈瑪特韋 就能在更長的時間內維持藥物濃度，充分發(fā)揮抑制病毒的功能了。

*圖6就是肝臟用來分解有機小分子的酶，“細胞色素P450-3A4酶”（CYP3A4），藍色和紅色的小球球組成的小分子，就是“卡”在其中的利托那韋。

說起來，為什么美國輝瑞能研發(fā)出這么好用的特效藥，中國藥企就不能，到頭來要花3000塊錢買一盒藥？

因為美國藥企舍得在藥品研發(fā)上花錢花精力，好鋼用在刀刃上。

剛才的藥理雖然簡單，但你應該能明顯地感覺到，要研發(fā)這樣的藥，光憑神農嘗百草那樣原始的“試驗”是不可能的，需知道，有機小分子看著不大，然而種類構型之多，說“千變萬化”都過于低估了，那是真正的“無窮無盡”。人體內的大分子蛋白質更是擁有極端復雜的三維結構，精妙無雙。

那人類怎么知道，是哪一種小分子，剛剛好，就能像芝麻掉進針眼里一樣，嵌入一個蛋白質那幾個原子大小的縫隙里面，不偏不倚地發(fā)揮功能？

沒有捷徑可走，只能下真功夫，用各種手段“進入”微觀世界，把分子水平上的生化反應研究得了如指掌，找到某種疾病最關鍵的那種蛋白質，把它的三維模型像圖2、4、5那樣研究出來，再“設計”出一些候選小分子，讓它的形狀剛好能夠嵌進蛋白質的縫隙里。

然而這還只是第一步，接下來還要想辦法把每種小分子合成出來，再通過反反復復的動物實驗，歷經數以千計的篩選和優(yōu)化，才終于走向了臨床，而這整個流程往往要耗費十幾年的時間。

一款首創(chuàng)新藥耗費的人力物力，落實到金錢上，常常要數億美元，僅輝瑞一家美國藥企，研發(fā)預算就常年保持在130億美元以上，超過中國全國的藥物研發(fā)費用。如果按比例計算，輝瑞等國際藥企的研發(fā)投入在營業(yè)收入的20%以上，而國內藥企往往不到10%，中藥企業(yè)甚至可以低于1%，如果只研究“經典驗方”，更是一分錢都不用花。

正所謂一分耕耘一分收獲，這就是為什么，制藥業(yè)在美國是僅次于銀行業(yè)的第二大賺錢行業(yè)，在中國卻連前十名都排不進去。

為了應對新冠疫情，奈瑪特韋在2020年9月立項，到2021年8月就投入三期試驗，這樣舉世震驚的超高速還只是九牛一毛，目前，美國一國貢獻了全球50%以上的首創(chuàng)新藥，當之無愧的世界第一制藥大國。

相比之下，國內藥企甚少像美國藥企那樣從頭研發(fā)首創(chuàng)新藥，普遍只是仿制和改良外國成果，這的確免去了很多彎路，但也失去了無數次進步的機會，就好比每道習題都抄答案，怎么可能學會真本事？

不過，這倒也不該怪罪我們的民族藥企。中國的現代制藥業(yè)本來就起步晚，整個產業(yè)還承受著 外行領導內行，亂象叢生的壓力，創(chuàng)新藥的利潤要比仿制藥低得太多太多。再加上國內特有的“中成藥”，不需要研發(fā)也不需要臨床試驗，大部分盈利都用在廣告營銷上，鋪天蓋地地劣幣驅逐良幣。如此這般，民族藥企哪里還敢集中巨大的人力物力，去辦首創(chuàng)新藥這趟渾水呢？

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